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Carcinosi Peritoneale da Cancro dell'Ovaio PDF Stampa E-mail


Nel mondo occidentale il carcinoma ovarico occupa mediamente la quinta posizione in ordine di incidenza nell’ambito delle malattie neoplastiche femminili e la quarta come causa di morte.
Il trattamento “ottimale”del cancro epiteliale dell’ovaio rappresenta nel suo complesso un problema ancora irrisolto in relazione  alle modalità di presentazione ed evoluzione della patologia e ai limiti dimostrati dai trattamenti in  uso.
All’atto della diagnosi e del primo trattamento, il carcinoma ovarico si presenta  in misura ridotta come forme localizzate e in stadi precoci (I e II), mentre  la maggioranza assoluta dei casi esordisce in stadi già avanzati di malattia.

La procedura standard di trattamento per gli stadi I e II, basata sulla chirurgia di exeresi che prevede l’isteroannessiectomia bilaterale, l’appendicectomia, l’omentectomia infracolica e la linfadenectomia iliaco-otturatoria  associata alla chemioterapia sistemica mediante platino e taxolo, comporta valori di sopravvivenza a distanza ancora insoddisfacenti, con  tassi di recidiva elevati e una media di sopravvivenza globale non superiore a 36 mesi.
Circa il 70% dei carcinomi dell’ovaio diagnosticati e trattati in prima istanza  risulta in uno stadio avanzato di malattia (stadio IIIc e IV), caratterizzata cioè da forme  di carcinosi con coinvolgimento più o meno marcato del peritoneo, presenza di metastasi linfonododali nelle stazioni loco-regionali oppure di metastasi ematogene  confinate al fegato (evenienza più rara).  L’adozione della chirurgia citoriduttiva (CRS), intesa come chirurgia di exeresi finalizzata alla asportazione della massima quantità di neoplasia possibile tecnicamente, associata alla cht sistemica  rappresenta lo standard maggiormente seguito nel trattamento di queste forme localmente avanzate. Nonostante il trattamento di chemioterapia sistemica di I linea associato alla chirurgia citoriduttiva sia gratificato da una elevata percentuale di risposta (70-80%) con significativi tassi di risposta completa, la percentuale di recidiva è elevata nel corso dei primi due anni  dopo il trattamento e comporta la comparsa di recidiva sia locale, sotto forma di carcinosi peritoneale, che a distanza, come metastasi polmonari ed epatiche o linfonodali ,mediastiniche , sopraclaveari o ascellari.

Sulla base di quanto sopra esposto si evince che soltanto il 30% circa dei tumori dell’ovaio sono trattati in stadi di malattia contenuti: I e II, mentre la stragrande maggioranza è trattata già in fase avanzata. La carcinosi peritoneale rappresenta il quadro più eclatante della diffusione loco-regionale della malattia e si evidenzia sia in forma primaria, cioè nei casi trattati in prima istanza per neoplasie allo stadio III  localmente avanzate, che in forma secondaria, cioè come recidiva di malattia in pazienti già trattate per neoplasie ovariche.

 
Carcinosi ovarica- forme primarie PDF Stampa E-mail


La rilevazione della presenza di carcinosi peritoneale nelle forme primarie in alte percentuali trova la sua logica spiegazione nella difficoltà a diagnosticare in fase precoce la presenza di tumori dell’ovaio. Questa difficoltà è in parte insita nella struttura e nella conformazione anatomica del tumore ovarico, che soltanto in fase avanzata tende a produrre un complesso di sintomi che possono indurre all’accertamento diagnostico; inoltre i mezzi diagnostici attuali, anche se tecnicamente sofisticati, dimostrano livelli di sensibilità e specificità ancora insufficienti a consentire diagnosi in fasi precoci della malattia. La diagnosi è spesso derivata da un insieme di indagini morfologiche (TC, RM, PET)  e sierologiche, fra le quali assume un ruolo  rilevante il dosaggio di marcatori tumorali, e in particolare del CA 125, in associazione  al CA 199. La laparoscopica assume un ruolo rilevante nei casi dubbi, consentendo oltre che una visualizzazione diretta della situazione anatomica anche la possibilità di bioptizzare   lesioni eventualmente evidenti.

Per quanto riguarda la genesi e l’incidenza delle carcinosi  secondarie,  comparse cioè in casi già trattati per carcinomi ovarici in qualsiasi stadio,  l’interpretazione è complessa.
La comparsa di carcinosi secondarie come manifestazione di recidiva  di tumori ovarici trattati in  stadio I o II va correlata sia alla aggressività e alla non responsività del tumore alla cht per ragioni correlate a particolari caratteristiche biologiche e genetiche che ai limiti insiti nei trattamenti standard effettuati.  Questi in particolare seguono, o dovrebbero seguire, le linee guida internazionali che prevedono uno schema fisso:

• Isteroannessiectomia bilaterale
• Appendicectomia
• Omentectomia infracolica
• Linfadenectomia loco regionale
• Chemioterapia sistemica a base di derivati del platino e del taxolo (limitatamente ai casi stadio II)
• Biopsie multiple peritoneali

Nella pratica routinaria i maggiori limiti delle procedure terapeutiche vanno identificati in due serie di fattori:

1. la non sempre adeguata conduzione delle procedure  chirurgiche
2. i limiti insiti  nelle stesse procedure previste dalle linee guida internazionali.

Per quanto riguarda il primo aspetto, i limiti più evidenti vanno correlati alla incompleta esecuzione della fase chirurgica in generale. Questa evenienza a volte è dettata da situazioni cliniche particolari, che inducono a trattamenti conservativi. In particolare in presenza di neoplasie ovariche di piccole dimensioni, con capsula integra, in pazienti fertili e desiderose di gravidanza, si registra una tendenza alla effettuazione della semplice ovariectomia monolaterale: i risultati sono disomogenei e comunque tendono a dimostrare che questa limitazione chirurgica comporta rischi di recidiva non giustificabili.
 Costituisce un  fattore di rischio imputabile alla conduzione tecnica della exeresi la rottura della neoplasia ovarica  durante le manovre chirurgiche  con conseguente rischio di contaminazione  neoplastica del peritoneo e  quindi  di recidiva endoperitoneale, ancora più evidente peraltro nei casi trattati in laparoscopia.  L’omissione della appendicectomia e della omentectomia o della linfadenectomia rappresentano una causa non infrequente della recidiva o della persistenza  endoperitoneale della malattia. Per quanto riguarda l’ omentectomia in particolare, va sottolineato che le linee guida internazionali prevedono la resezione infracolica della struttura anatomica e non la omentectomia totale; questo orientamento merita una valutazione critica accurata e documentata. Infatti, la resezione della sola parte infracolica dell’omento, specie se l’esame istologico definitivo prova la presenza di impianti, si correla ad elevatissimi tassi di recidiva endoperitoneale con interessamento secondario dell’omento residuo.  D’altra parte la struttura anatomica dell’omento è unitaria e non risulta plausibile una resezione limitata, posto che l’interessamento dell’omento è fra le sedi più colpite dalla malattia anche in virtù della peculiare struttura anatomo-funzionale caratterizzata dalla presenza dei  milky spots, organi deputati alla concentrazione e al risassorbimento del liquido endoperitoneale.  Qualora nel liquido endoperitoneale siano presenti cellule neoplastiche, l’attività di questi organi comporta la loro concentrazione e il loro attecchimento nel contesto della struttura dell’omento, consentendo la formazione di noduli carcinomatosi di varia grandezza, fino alla sua completa sostituzione con tessuto tumorale nella forma di “omental cake”.
La mancata effettuazione della linfadenectomia rappresenta una ulteriore causa di recidiva  distrettuale, accompagnata in rilevante percentuale di casi alla carcinosi peritoneale.

 
Carcinosi ovarica- forme secondarie PDF Stampa E-mail

Per quanto riguarda le carcinosi secondarie, come recidive di trattamenti per neoplasie allo stadio III o IV intraperitoneale, la responsabilità della ricomparsa della malattia a livello peritoneale va attribuita prevalentemente alla scarsa aggressività dei trattamenti standard. La citoriduzione associata al trattamento sistemico, come sopra esposto, non dimostra una efficacia sostanziale nel trattamento di queste forme e risulta  chiaro che i limiti di successo  corrispondono alla comparsa di una recidiva loco-regionale o distrettuale nel comparto anatomico rappresentato dalla cavità addomino-pelvica. La conformazione di questa recidiva è rappresentata sostanzialmente dalla carcinosi peritoneale nelle sue più svariate forme, associata nel 60% dei casi ad ascite (tabella).

carcinosi ovarica - forme secondarie

Nello standard il trattamento di queste forme è affidato ad un complesso di procedure che tendono a cronicizzare la malattia e a consentire una quanto più possibile lunga convivenza fra malattia e paziente piuttosto che a radicalizzare efficacemente la cura. Pertanto a deboli tentativi di chirurgia di salvataggio, rappresentata da stomie o tentativi di stomie a scopo decompressivo in caso di occlusioni\subocclusioni, stentaggio ureterale in caso di  steno-occlusione ureterale,  si associano più linee di chemioterapia sistemica,  che comportano  nella maggior parte dei casi risposte parziali e di relativa durata.

Ulteriori tentativi di trattamento prevedono la utilizzazione di chemioterapia intra-addominale iso o ipertermica, ipertermia esterna mediante radiofrequenza che non sono supportate da  trials specifici né hanno dimostrato risultati efficaci. Fa eccezione la chemioipertermia intraperitoneale, che sembra ridurre sensibilmente l’ascite.

Una valutazione complessiva di queste esperienze dimostra che a fronte di un relativo prolungamento della sopravvivenza, che fatalmente esita nel decesso per progressione della malattia, si verificano condizioni di qualità di vita significativamente scadenti, sia per effetto della continua e progressiva aggressione delle reiterate ed ineludibili chemioterapie, con fenomeni di tossicità rilevanti, sia per la comparsa di ascite e subocclusione che contribuiscono al peggioramento del quadro clinico della carcinosi.
   

In definitiva,  la carcinosi peritoneale da ca dell’ovaio rappresenta  uno degli aspetti più caratteristici e frequenti della malattia,  sia che compaia già alla prima valutazione della malattia sia che si presenti come recidiva o persistenza dopo trattamenti standard. La storia naturale della malattia ha dimostrato che la sopravvivenza nei casi affetti da carcinosi peritoneale non supera i 6 mesi dalla diagnosi  e che i trattamenti standard, rappresentati da citoriduzione chirurgica e CHT sistemica, non sono in grado di garantire sopravvivenze a lungo termine e qualità di vita soddisfacente.

I dati epidemiologici  confermano la difficoltà dei trattamenti standard a contrastare il carcinoma ovarico. Una rilevazione effettuata in Italia nel periodo 1993-1998 ha dimostrato che mediamente, ogni anno,  a fronte di 4800 nuovi casi di carcinoma ovarico diagnosticati, si osservano 3300 decessi, con un rapporto decessi/nuovi casi del 68,5% per anno. Questi dati dimostrano che gli standard terapeutici non sono in grado di fronteggiare efficacemente la malattia con performance che risultano lontane da altre comuni forme di cancro, come ad esempio il ca del colon retto, per il quale il rapporto decessi/nuovi casi si attesta intorno al   45,9% nello stesso periodo. Ulteriori elementi che dimostrano la  inefficacia dei trattamenti standard sta nella osservazione delle cause di decesso per le pazienti affette da ca ovarico. Una ricerca condotta negli USA ha dimostrato che l’80% dei decessi in pazienti trattate per ca dell’ovaio avviene esclusivamente per recidiva endoperitoneale della malattia, il 10% per recidiva endoperitoneale associata a metastasi extraperitoneali, e soltanto, il 10% per metastasi esclusivamente extraperitoneali.

carcinosi ovarica

Queste considerazioni hanno indotto alla necessità di verificare la possibilità di strategie alternative anche sulla base della osservazione che in pazienti affette da carcinosi peritoneali  la comparsa di metastasi a distanza, o comunque in sede extra-addominale, compare tardivamente, anche grazie alla efficacia dei trattamenti standard utilizzati attualmente, e che il decesso avviene per progressione locale, endoperitoneale della malattia, piuttosto che per  compromissione metastatica a distanza di organi vitali, quali polmone, fegato o cervello. Esiste un  lasso di tempo piuttosto lungo, reso tale anche dai normali trattamenti in uso, nel corso del quale è plausibile verificare la possibilità di mettere in atto procedure loco-regionali aggressive finalizzate ad un controllo locale della malattia. 

 
Peritonectomia con chemioipertermia intraperitoneale (HlPEC) PDF Stampa E-mail


I limiti di successo dei trattamenti standard delle carcinosi ovariche hanno indotto alla verifica di nuove possibilità terapeutiche, mutuando dalle esperienze effettuate in altre forme di carcinosi peritoneali  una  strategia terapeutica fondata sulla associazione della citoriduzione massimale (peritonectomia) alla chemioipetermia intraperitoneale  (HIPEC).

La procedura viene pertanto denominata: peritonectomia con chemioipetermia intraoperatoria.

In sostanza si è ritenuto di poter applicare alla carcinosi peritoneale da cancro dell’ovaio le stesse procedure sperimentate per il trattamento delle carcinosi di origine colica, appendicolare e gastrica, e valide peraltro anche per le neoplasie primitive del peritoneo, quali mesoteliomi e carcinomi primitivi del peritoneo, questi costituzionalmente analoghi ai carcinomi sierosi dell’ovaio.

Il rationale su cui si basa la possibilità di attuazione della procedura di peritonectomia e chemioipetermia della carcinosi ovarica si basa sull’insieme degli elementi considerati per le carcinosi extra-ovariche, e trova giustificazione nella valutazione dei limiti dei risultati dei trattamenti standard delle neoplasie ovariche localmente avanzate primarie e secondarie.

 
Rationale PDF Stampa E-mail

L’associazione fra peritonectomia  e chemioipetermia intraoperatoria è basata su una serie di considerazioni che sono ampiamente descritte sia nei siti collegati che nelle pubblicazioni riportate nella  bibliografia.
Tuttavia due aspetti fondamentali vanno ricordati e riguardano la giustificazione delle suddette procedure e della loro associazione.

La peritonectomia non va intesa come mera asportazione del peritoneo, ma come procedura chirurgica finalizzata alla massima asportazione di tessuto neoplastico, avvalendosi sia della exeresi del peritoneo parietale, che della exeresi dei visceri e degli organi endoperitoneali il cui peritoneo viscerale risulta interessato dalla carcinosi, che della utilizzazione di tecniche e tecnologie speciali (laser, bisturi ad alta potenza, strumentazione a radiofrequenza, cavitron etc) atte a distruggere/ asportare tutti gli impianti visibili.
La validità della massima citoriduzione nel trattamento delle neoplasie ovariche localmente avanzate è dimostrata in  maniera netta da una meta-analisi su circa 6800 casi effettuata nel 2002 da Bristow (figura).  In sintesi lo studio dimostra che per ogni 10% di riduzione chirurgica della malattia neoplastica si ottiene un aumento del 5,5% di sopravvivenza. Pertanto la massima citoriduzione rappresenta il principale obbiettivo della fase chirurgica del trattamento.

carcinosi ovarica

L’associazione della chemioipetermia intraoperatoria è basata su una serie di vantaggi che sono correlati da una parte al fatto che la chemioterapia sia effettuata alla fine della fase chirurgica e direttamente in sede intra-addominale e dall’altra al fatto che il farmaco utilizzato sia portato ad una temperatura costante di 42-43°per l’intero periodo di trattamento (in genere 60 minuti).

I vantaggi dei trattamenti chemioterapici loco-regionali endoperitoneali sono da tempo noti e consistono in:


 esposizione diretta della regione anatomica al chemioterapico

 possibilità di utilizzare elevate concentrazioni di chemioterapico

 possibilità di consentire un prolungato tempo di esposizione

 bassa  tossicità sistemica

Tuttavia i trattamenti endoperitoneali nel trattamento dei cancri ovarici localmente avanzati hanno avuto storicamente scarso successo principalmente in relazione alle modalità tecniche con cui sono stati effettuati. In particolare sono stati generalmente impiegati in pazienti già trattate chirurgicamente e a distanza dall’intervento chirurgico, con la prevedibile comparsa di complicanze endoperitoneali conseguenti al posizionamento a addome chiuso dei drenaggi per l’introduzione dei chemioterapici, all’uso prolungato di infusioni con conseguente rischio di sepsi e fistole. Inoltre, le esperienze effettuate pur se gratificate da risultati in alcuni casi promettenti non hanno consentito di poter dimostrare sostanziali miglioramenti rispetto ai trattamenti tradizionali. La motivazione principale del fallimento va imputata al fatto che la soluzione di chemioterapico introdotta in addome con questa tecnica ha poche probabilità di venire a contatto con tutti i siti anatomici interessati dalla malattia neoplastica endoperitoneale a causa delle aderenze tenaci che si producono dopo interventi endo-addominali e a causa della stessa malattia neoplastica che tende ad infiltrare e a conglutinare in masse carcinomatose le anse intestinali. Pertanto l’unico momento in cui è possibile effettuare efficacemente la chemioterapia endoperitoneale è proprio alla fine della fase chirurgica di exeresi, quando è stata effettuata la lisi completa di qualsiasi aderenza e l’asportazione di tutta o quasi la malattia endo-addominale. L’introduzione della soluzione di chemioterapico mediante una pompa peristaltica che imprime flussi adeguati è in grado, in un addome completamente libero di aderenze, di far circolare il farmaco in ogni più remoto recesso anatomico.
L’associazione delle ipertermie garantisce ulteriori vantaggi:

• l’ipertermia danneggia le cellule neoplastiche
• aumenta l’efficacia di alcuni chemioterapici (CDDP, MMC, DOX, Gemcitabina)
• non comporta aumento di tossicità
• favorisce la penetrazione tissutale dei  chemioterapici

In particolare l’ipertermia favorisce la penetrazione del farmaco nei tessuti fino ad una profondità di 5 mm, valore significativamente maggiore rispetto a quanto si verifica in condizioni di isotermia (2 mm).

carcinosi peritoneale

Pertanto quanto più la peritonectomia è efficace con citoriduzione “ottimale”(CC0 CC1), fino cioè a consentire la totale asportazione della malattia o a lasciare residui di dimensioni minime( fino a 2,5 ), tanto più la chemioipetermia associata sarà in grado di attaccare con successo i residui microscopici o di minime dimensioni, dal momento che è in grado di favorire una penetrazione tissutale fino a 5 mm.

 
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